Patogênese molecular da COVID-19: o envolvimento de fatores genéticos, hemostáticos e imunológicos na evolução de quadros graves, desenvolvimento de coagulopatias e COVID Longa.

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dc.contributor.advisor-co1Meira, Débora Dummer
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/0000-0002-6092-2459
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7199119599752978
dc.contributor.advisor1Louro, Iúri Drumond
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0001-5160-9615
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/3817361438227180
dc.contributor.authorSilva, Danielle Ribeiro Campos da Silva
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0009-0004-3821-7376
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/8642525842646026
dc.contributor.referee1Paula, Flávia de
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0001-8679-2982
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7913201450663683
dc.contributor.referee2Figueiras, Paulo Roberto
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000-0002-6068-1982
dc.contributor.referee2Lattes
dc.contributor.referee3Prezotti, Alessandra Nunes Loureiro
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/0000-0003-1079-7140
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/9069306254016368
dc.contributor.referee4Pereira, Fausto Edmundo Lima
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/0000-0002-9219-3537
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/4065537941002091
dc.date.accessioned2025-05-21T23:59:18Z
dc.date.available2025-05-21T23:59:18Z
dc.date.issued2025-03-21
dc.description.abstractIntroduction: The development of the inflammatory process triggered by the SARS-CoV-2 virus leads to abnormal activation of the coagulation system, pathologically manifesting as generalized endothelial dysfunction in small vessels and microthrombosis in the alveolar region. Following the pandemic, persistent symptoms and sequelae are frequently associated with this infection—referred to as “Long COVID”—and generally have a negative impact on individuals’ daily activities. The investigation of coagulation-related markers, cytokines, antiphospholipid antibodies, and genotyping of interleukins and thrombophilia-associated genes that influence hyperinflammation, endothelial dysfunction, and hypoxia is highly relevant for the prognosis of surviving patients. Objective: To investigate molecular and genetic alterations in the hemostatic and inflammatory systems, ABO blood group, and the presence of acquired antibodies in patients who tested positive for COVID-19, as well as the association of these factors with disease severity, potential occurrence of thrombotic complications, and the development of Long COVID. Methods: A total of 226 unvaccinated volunteers (considering two doses) with RT-PCR-confirmed COVID-19 were recruited between November 2020 and December 2021. The cohort was divided into three groups: Mild (60), Moderate (65), and Severe (101), according to WHO guidelines. All participants signed an Informed Consent Form, completed a questionnaire, and had blood samples collected for analysis. The questionnaire assessed relevant preexisting clinical conditions, medical record data, symptoms, and the occurrence of sequelae. Laboratory tests were conducted to assess thrombosis, blood typing, hemostatic/inflammatory biomarkers, and genotyping. Participants whose test results were outside reference ranges were re-evaluated six months later, and after two years, they completed a follow-up questionnaire focused on Long COVID and quality of life. Appropriate statistical tests were used for data analysis. Results: A significant relationship was identified between disease severity and sociodemographic and biomarker data. Statistically significant factors included: age (P age (P<0.0001), lower educational level/ social vulnerability (P<0.0001), ethnicity (P=0.003), overweight (P<0.0001), MTHFR rs1801133 polymorphism (P=0.035), previous cardiovascular disease (P=0.002), diabetes mellitus (DM) (P=0.006), Factor VIII (FVIII) (P=0.046), von Willebrand Factor (vWF) (P=0.0020), and D-dimer (DD) (P<0.0001). After six months, FVIII (P=0.0005), vWF (P=0.0022), and DD (P<0.0001) levels significantly decreased, but only DD returned to normal levels.Sequelae affecting the musculoskeletal, cardiorespiratory, and vascular systems were investigated. Individuals with chronic pulmonary disease (CPD) and DM had higher chances of developing joint pain and myalgia. CPD was also associated with dyspnea and palpitations. Elevated DD levels contributed to palpitations. Prolonged dry cough was associated with lower education and non-white ethnicity. Women were more likely to develop phlebitis. FVIII was associated with a higher risk of cramps, and regular physical activity showed a protective effect against swelling. The EQ-5D-5L questionnaire assessed current quality of life, with the most severely affected participants reporting greater impairment across all measured domains. Conclusion: The findings suggest that endothelial dysfunction is a central factor and may contribute to the development of Long COVID.
dc.description.resumoIntrodução: O mecanismo do desenvolvimento do processo inflamatório associado ao vírus SARS-CoV-2 leva a ativação anormal do sistema de coagulação, que se manifesta patologicamente como endoteliopatia generalizada de pequenos vasos e microtrombose na região alveolar. Após a Pandemia, os sintomas persistentes e sequelas são frequentemente associados à essa infecção, denominada “COVID Longa” e geralmente têm impacto negativo nas atividades diárias dos indivíduos. A investigação de marcadores relacionados à coagulação, citocinas, anticorpos antifosfolípedes e genotipagem de interleucinas e genes relacionados à trombofilia que influenciam a hiperinflamação, endoteliopatia e hipóxia possuem alta relevância no prognóstico dos pacientes sobreviventes. Objetivo: Investigar alterações moleculares e genéticas, dos sistemas hemostático e inflamatório, grupo sanguíneo ABO e a presença de anticorpos adquiridos em pacientes testados positivos para COVID-19, bem como a associação destas com a severidade da doença, potencial ocorrência de complicações trombóticas e desenvolvimento da COVID Longa. Metodologia: Foram recrutados 226 voluntários (11/2020 a 12/2021), não vacinados (considerando duas doses) e RT-PCR positivo para COVID-19. A coorte foi dividida em três grupos: Leve (60), Moderado (65) e Grave (101), conforme diretrizes da OMS. Os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), responderam um questionário e tiveram amostras de sangue coletadas para análises. O questionário aplicado serviu para a avaliação de condições clínicas pré-existentes significativas, dados dos prontuários, sintomas e ocorrência de sequelas. Foram realizados ensaios para avaliação trombótica, tipagem sanguínea, biomarcadores hemostáticos/inflamatórios e genotipagem. Os participantes com os exames fora da faixa de referência foram reconvocados em 6 meses para nova coleta e após 2 anos responderam novo questionário dedicado à COVID Longa e qualidade de vida. Para as análises dos dados foram utilizados testes estatísticos apropriados. Resultados: A relação da gravidade da doença com os dados sociodemográficos e biomarcadores foi determinada. Faixa etária (P<0,0001), menor nível de escolaridade/vulnerabilidade social (P<0,0001), etnia (P=0,003), sobrepeso (P<0,0001), MTHFR rs1801133 (P=0,035), doenças cardiovasculares prévias (P=0,002), Diabetes Mellitus (DM) (P=0,006), Fator VIII (FVIII) (P=0,046), Fator de von Willebrand (FVW) (P=0,0020) e Dímero-D (DD) (P<0,0001) foram significativos. Após 6 meses, reduziram significativamente (FVIII P=0,0005; FVW-P=0,0022 e DD P<0,0001) e somente o DD retornou à normalidade. Sequelas associadas aos sistemas musculoesquelético, cardiorrespiratório e vascular foram investigadas e indivíduos com doenças pulmonares crônicas (DPC) e DM apresentaram maiores chances de desenvolver dor articular e mialgia. A DPC favoreceu a dispneia e palpitações. O DD aumentado contribuiu para palpitações. A tosse seca prolongada esteve relacionada à menor escolaridade e não brancos. Mulheres apresentaram mais chances de desenvolver flebites. O FVIII foi associado ao maior risco de cãibras e a prática regular de atividades físicas foi protetora para o inchaço. O questionário EQ-5D-5L avaliou a qualidade de vida atual e os participantes mais graves demonstraram maior prejuízo em todas as áreas questionadas. Conclui-se que os achados relacionam-se com a endoteliopatia e favorecem à COVID Longa.
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa e Inovação do Espírito Santo (FAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/19564
dc.language.isopt
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.subjectCOVID persistente
dc.subjectSequelas pós-COVID-19
dc.subjectBiomarcadores inflamatórios
dc.subjectGenética
dc.subjectSARS-CoV-2
dc.subjectPost-COVID-19 sequelae
dc.subjectInflammatory biomarkers
dc.subjectGenetics
dc.subjectSARS-CoV-2
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.titlePatogênese molecular da COVID-19: o envolvimento de fatores genéticos, hemostáticos e imunológicos na evolução de quadros graves, desenvolvimento de coagulopatias e COVID Longa.
dc.title.alternativeMolecular Pathogenesis of COVID-19: The Role of Genetic, Hemostatic, and Immunological Factors in the Progression of Severe Cases, Development of Coagulopathies, and Long COVID
dc.typedoctoralThesis
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