Variantes do gene NOTCH1 como biomarcadores para transtornos neurocognitivos

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dc.contributor.advisor-co1Paula, Flávia
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/0000-0001-8679-2982
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7913201450663683
dc.contributor.advisor1Errera, Flávia Imbroisi Valle
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0002-8069-6372
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9337327437538048
dc.contributor.authorRodrigues, Alda dos Santos
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0002-8069-6372
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/5759084443362110
dc.contributor.referee1Santos, Eldamaria de Vargas Wolfgramm dos
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0003-3815-0760
dc.contributor.referee1Lattes http://lattes.cnpq.br/4688343262832362
dc.contributor.referee2Barcelos, Estevão Carlos Silva
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000-0001-7076-6165
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/6899125943013073
dc.date.accessioned2025-05-26T18:43:20Z
dc.date.available2025-05-26T18:43:20Z
dc.date.issued2025-03-26
dc.description.abstractNeurocognitive disorder (NCD) can be mild (TNCL) when it does not impact independence in activities of daily living or major (TNCM), also known as dementia, is clinically heterogeneous and has been associated with different risk factors, such as metabolic diseases (diabetes, obesity), stroke, tobacco and alcohol use, among others. Genetic factors have been investigated, but are not yet fully known. Thus, the search for biomarkers that can be used in diagnosis, risk screening, prognosis and response to treatment is very important. In this context, the NOTCH1 gene is expressed in several tissues, mainly in the cerebral cortex, hippocampus and cerebellum, hematopoietic stem cells, heart and blood vessels, and is associated with 118 phenotypes. NOTCH1 encodes a protein homologous to the neurogenic NOTCH locus in humans (Homo sapiens), important for glucose homeostasis, lipid metabolism, cell growth and survival. The NOTCH signaling pathway is very important in neurogenesis and maintenance of adequate neuronal function in the human brain and has been implicated in NCD//dementia, including Alzheimer's disease (AD). Recent evidence points to a shared genetic architecture between metabolic alterations, NOTCH1 and NCD. NOTCH1 is expressed in the mature human hippocampus, and shows increased immunoreactivity in AD, and in cases with tau-positive Pick bodies. The absence of NOTCH1 is capable of affecting a cascade of secondary messengers associated with plasticity and spatial learning, and with reduced volume of brain regions, being associated with AD and, therefore, with the risk of NCD. Thus, the hypothesis tested in this work is that variants in this gene are associated with NCD. The objective is to verify whether variants in NOTCH1 are associated with NCD. Participants in the PAHO study "Health, Well-being and Aging" (SABE) from São Paulo, with complete data (N=1103), were classified for NCD using the score obtained in the Mini Mental State Examination (MMSE). Participants who scored below the MMSE cutoff (13 points) were considered cases [carriers of NCD (N=152)] and the remaining participants (951), with a score of 13 or higher, were used as controls. Clinical data were obtained from a standardized questionnaire and genetic data from whole-genome sequencing to identify genetic variants. Genotypes for the variants and their respective frequencies were obtained from the Brazilian Online Mutation Archive (ABraOM). Females comprised the majority of the population, corresponding to 64.09% (N=707). The prevalence of NCD was 13.78% (152 patients). The variants rs10870087, rs2990585, rs7874114 and rs7864342 associated with NCD were identified in DNA regulatory regions, mainly in active enhancers, suggesting their role in the regulation of gene expression, especially in brain tissues. The rs2990585 and rs7874114 variants have epigenetic marks (H3K27ac and H3K4me1), indicating involvement in the activation of genes related to synaptic plasticity and neurodevelopment. rs2990585 with a high probability of regulatory function (1f), binding to the CEBPA gene, involved in cell differentiation and inflammatory response. Enhancer 2 of this variant is active in several brain regions, such as the midbrain and frontal cortex. Furthermore, the rs10870087, rs7864342 and rs7874114 variants demonstrated eQTL activity for CYSRT1 in breast tissue, while rs2990585 presented eQTLs in genes such as NOTCH1 (blood and tibial artery) and NRARP (lymphocytes). These findings suggest that variants in NOTCH1 have an impact on gene regulation and are promising candidates for use as biomarkers of NCD. However, functional studies and studies in other populations are needed for generalization and application of these results
dc.description.resumoO transtorno neurocognitivo (TNC) pode ser leve (TNCL) quando não impacta na independência nas atividades da vida diária ou maior (TNCM), também conhecido como demência, é clinicamente heterogêneo e tem sido associado a diferentes fatores de risco, como doenças metabólicas (diabetes, obesidade), acidente vascular cerebral (AVC), tabagismo e etilismo, dentre outros. Fatores genéticos têm sido investigados, mas ainda não são totalmente conhecidos. Assim, a busca de biomarcadores que possam ser utilizados no diagnóstico, rastreamento de risco, prognóstico e resposta ao tratamento é muito importante. Nesse contexto, o gene NOTCH1 é expresso em vários tecidos, principalmente no córtex cerebral, hipocampo e cerebelo, células-tronco hematopoiéticas, coração e vasos sanguíneos, e está associado a 118 fenótipos. NOTCH1 codifica uma proteína homóloga do locus neurogênico NOTCH em humanos (Homo sapiens), importante para a homeostase da glicose, metabolismo lipídico, crescimento e sobrevivência celular. A via de sinalização NOTCH é muito importante na neurogênese e manutenção da função neuronal adequada no cérebro humano e tem sido implicada no TNC/demência, incluindo a doença de Alzheimer (DA). Evidências recentes apontam para uma arquitetura genética compartilhada entre alterações metabólicas, NOTCH1 e TNC. NOTCH1 é expresso no hipocampo humano maduro, apresenta imunorreatividade aumentada na DA, e em casos com corpos de Pick positivos para tau. A ausência de NOTCH1 é capaz de afetar uma cascata de mensageiros secundários associados à plasticidade e ao aprendizado espacial, e à redução do volume de regiões cerebrais, estando associado a DA e, portanto, ao risco de TNC. Assim, a hipótese testada neste trabalho é que variantes nesse gene estão associadas ao TNC. O objetivo é verificar se variantes em NOTCH1 estão associadas ao TNC. Participantes do estudo da OPAS "Saúde, bem-estar e envelhecimento" (SABE) de São Paulo, com dados completos (N=1103), foram classificados para TNC usando a pontuação obtida no Mini Exame do Estado Mental (MEEM). Participantes que pontuaram abaixo da linha de corte do MEEM (13 pontos) foram considerados casos [portadores de TNC (N=152)] e os participantes restantes (951), com pontuação de 13 ou mais, foram utilizados como controle. Os dados clínicos foram obtidos de um questionário padronizado e os genéticos a partir do sequenciamento do genoma completo para identificar variantes genéticas. Os genótipos para as variantes e respectivas frequências foram obtidos no Arquivo Brasileiro Online de Mutações (ABraOM). O sexo feminino compôs a maioria da população, correspondendo a 64,09% (N=707). A prevalência de TNC foi de 13,78% (152 pacientes). As variantes rs10870087, rs2990585, rs7874114 e rs7864342 associadas ao TNC foram identificadas em regiões regulatórias do DNA, principalmente em enhancers ativos, sugerindo seu papel na regulação da expressão gênica, especialmente em tecidos cerebrais. As variantes rs2990585 e rs7874114 possuem marcas epigenéticas (H3K27ac e H3K4me1), indicando envolvimento na ativação de genes relacionados à plasticidade sináptica e neurodesenvolvimento. rs2990585 com alta probabilidade de função regulatória (1f), ligando-se ao gene CEBPA , envolvido na diferenciação celular e resposta inflamatória. O enhancer 2 dessa variante está ativo em várias regiões cerebrais, como mesencéfalo e córtex frontal. Ainda, as variantes rs10870087, rs7864342 e rs7874114 demonstraram atividade eQTL para CYSRT1 no tecido mamário, enquanto rs2990585 apresentou eQTLs em genes como NOTCH1 (sangue e artéria tibial) e NRARP (linfócitos). Esses achados sugerem que variantes em NOTCH1 tem impacto na regulação gênica e são candidatos promissores a serem usados como biomarcadores de TNC. Todavia, estudos funcionais e em outras populações são necessários para generalização e aplicação desses resultados
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/19584
dc.languagepor
dc.language.isopt
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia
dc.rightsopen access
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.subject Via de sinalização NOTCH
dc.subjectGenótipo
dc.subjectPolimorfismo de nucleotídeo único
dc.subjectDemência
dc.subjectNeurocognição
dc.subjectNOTCH signaling pathway
dc.subjectGenotype
dc.subjectSingle nucleotide polymorphism
dc.subjectNeurocognition
dc.subjectDementia
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.titleVariantes do gene NOTCH1 como biomarcadores para transtornos neurocognitivos
dc.title.alternativeNOTCH1 gene variants as biomarkers for neurocognitive disorder
dc.typemasterThesis
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