Avaliação da estabilidade da Finasterida, estudos de compatibilidade fármaco-excipientes e controle de qualidade das formulações farmacêuticas sólidas do mercado

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dc.contributor.advisor1Oliveira, Marcelo Antonio de
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0002-7842-807X
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/5918727154250383
dc.contributor.authorSousa, Igo Pinheiro Lopes e
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0001-8307-6841
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/2462426162523377
dc.contributor.referee1Bruno, Cristina Helena
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0001-7027-9068
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7690269357195395
dc.contributor.referee2Lima, Fabiana Vieira
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000-0002-3563-4105
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/2087921184058843
dc.date.accessioned2024-05-30T00:49:03Z
dc.date.available2024-05-30T00:49:03Z
dc.date.issued2020-05-29
dc.description.abstractFinasteride is a specific competitive inhibitor of the enzyme 5-alfarreductase, an intracellular enzyme responsible for the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, used in the treatment of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer and androgenetic alopecia. There are reports of crystalline polymorphism for the drug, but there are no studies of forced degradation or compatibility of commercial pharmaceutical formulations. The drug belongs to class II of the Biopharmaceutical Classification System and dissolution is the limiting step of bioavailability, this fact being an indication of the importance of further studies in relation to compatibility with excipients, degradation mechanisms, and kinetics of these possible chemical reactions, as that any changes directly influence absorption. The efficacy and safety of drugs containing finasteride depends directly on the assessment of its intrinsic stability and on compatible and stable formulations. Initially, the methodology for determining the drug was developed and optimized by High Performance Liquid Chromatography and subsequently subjected to validation tests as described in RDC 166/2017. The mobile phase was composed of acetonitrile, methanol and water, in the proportion of 26:39:35, in a flow of 1.2 mL.min-1 , under a temperature of 30 ºC, and octadecylsilane column (RP-18) of 250 x 4.6 mm, 5 µm, and detection at 210 nm. Then, forced degradation studies were conducted to assess the stability of finasteride, and it was evaluated by chromatography; study of degradation kinetics; studies of drug-excipient compatibility, using thermoanalytical techniques, thermogravimetry and differential thermal analysis; in addition to the quality control of market formulations. The analytical method optimized by High Performance Liquid Chromatography was subjected to the tests required in the legislation for validation, which pointed out that the method was approved in terms of the required parameters. Therefore, considered selective in relation to degradation products and placebo, linear in the working range of 0.07 to 0.13 mg.mL-1, precise, exact with an average recovery percentage of 99.97% and robust, with its detection limit of 4.46 µg.mL-1 and quantification limit of 13.52 µg.mL-1, acceptable and consistent for the present work. Finasteride has been shown to be stable under different stress conditions evaluated, except in the condition of basic hydrolysis, at extreme pH above 12.7. Thus, the degradation kinetics in liquid medium was calculated from this point, with the t90 obtained being 32.64 hours, at pH 12.7. Drug-excipient compatibility studies were performed by thermal analysis and demonstrated that the excipients starch, pregelatinized starch, stearic acid, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, crospovidone, silicon dioxide, sodium starch glycolate, polyethylene glycol 6000, iron oxides red and yellow, and talc are compatible with finasteride. Among these, the excipients ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium lauryl sulfate, Opadry YS-1-7006, polyvinylpyrrolidone K30 and titanium dioxide showed some interaction with the drug, which after complementary studies by X-Ray Diffraction it was possible to confirm compatibility in drug-excipient relationship, with an interaction with crystalline drug change. In addition to these, lactose and magnesium stearate proved to be incompatible, according to the TGA and DTA curves and, to ensure the safety of the formulation, it is suggested to replace these excipients with others of the same property, respectively mannitol and stearic acid. Among the market formulations submitted to quality control, only the two formulations manipulated did not reach the minimum quality requirements established by the pharmacopoeial specifications, respectively regarding dissolution and content uniformity tests. Still, in relation to the dissolution profile, only Lab 4 was considered a pharmaceutical equivalent to the reference laboratory. But even so, it was possible to notice some similarity in the dissolution curve of the other laboratories of the pharmaceutical specialties. Among the objectives achieved, considering the relevance of the tests and results obtained, this work provides bases for the development of safer formulations, containing finasteride, making it possible to devise drugs that can achieve the legal and clinical expectations imposed on them, especially from the point of view technological
dc.description.resumoA finasterida é um inibidor competitivo específico da enzima 5-alfarredutase, uma enzima intracelular responsável pela conversão da testosterona em di-hidrotestosterona, empregada no tratamento da hiperplasia prostática benigna, câncer de próstata e alopecia androgenética. Existem relatos de polimorfismo cristalino para o fármaco, mas não existem estudos de degradação forçada e tampouco de compatibilidade das formulações farmacêuticas comercializadas. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica e a dissolução é o passo limitante da biodisponibilidade, sendo este fato um indicativo da importância de maiores estudos em relação à compatibilidade com excipientes, mecanismos de degradação, e cinética destas possíveis reações químicas, visto que quaisquer alterações influenciam diretamente na absorção. A eficácia e segurança de medicamentos contendo finasterida depende diretamente da avaliação da sua estabilidade intrínseca e de formulações compatíveis e estáveis. Inicialmente, a metodologia para determinação do fármaco foi desenvolvida e otimizada por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência e posteriormente submetida aos testes de validação conforme descrito na RDC 166/2017. A fase móvel foi composta por acetonitrila, metanol e água, na proporção de 26:39:35, num fluxo de 1,2 mL.min1 , sob temperatura de 30 ºC, e coluna octadecilsilano (RP-18) de 250 x 4,6 mm, 5 m, e detecção em 210 nm. A seguir, foram conduzidos estudos de degradação forçada, para avaliar a estabilidade da finasterida, e avaliados por cromatografia; estudo de cinética de degradação; estudos de compatibilidade fármaco-excipiente, através das técnicas termoanalíticas, termogravimetria e análise térmica diferencial; além do controle de qualidade de formulações do mercado. O método analítico por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência otimizado foi submetido aos testes exigidos na legislação vigente para a validação, que apontaram que o método foi aprovado quanto aos parâmetros exigidos e, para tanto, considerado seletivo em relação à produtos de degradação e placebo, linear na faixa de trabalho de 0,07 a 0,13 mg.mL-1, preciso, exato com porcentagem de recuperação média de 99,97% e robusto, tendo os seus limites de detecção de 4,46g.mL-1 e quantificação 13,52 g.mL-1 , aceitáveis e coerentes para o presente trabalho. A finasterida demonstrou ser estável em distintas condições de estresse avaliadas, exceto na condição de hidrólise básica, em pH extremo acima de 12,7. Dessa forma, a cinética de degradação em meio líquido foi calculada a partir deste ponto, sendo o t90 obtido de 32,64 horas, no pH de 12,7. Os estudos de compatibilidade fármaco-excipiente foram realizados por análise térmica e demonstraram que os excipientes amido, amido prégelatinizado, ácido esteárico, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício, glicolato sódico de amido, polietilenoglicol 6000, óxidos de ferro vermelho e amarelo, e talco são compatíveis com a finasterida. Dentre esses, os excipientes etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, lauril sulfato de sódio, Opadry YS-1-7006, polivinilpirrolidona K30 e dióxido de titânio apresentaram alguma interação com o fármaco, que após estudos complementares por Difração de Raios-X foi possível confirmar a compatibilidade na relação fármaco-excipiente, havendo uma interação com alteração cristalina do fármaco. Além desses, lactose e estearato de magnésio mostraram-se incompatíveis, de acordo com as curvas TG e DTA e, para garantia da segurança da formulação sugere-se a substituição destes excipientes por outros de mesma propriedade, respectivamente manitol e ácido esteárico. Dentre as formulações do mercado submetidas ao controle de qualidade, apenas as duas formulações manipuladas não atingiram os requisitos mínimos de qualidade estabelecidos pelas normas farmacopeicas, respectivamente quanto aos testes de dissolução e uniformidade de conteúdo. Ainda, em relação ao perfil de dissolução, apenas o Lab 4 foi considerado equivalente farmacêutico ao laboratório de referência. Mas ainda assim, foi possível notar certa similaridade na curva de dissolução dos demais laboratórios das especialidades farmacêuticas. Dentre os objetivos alcançados, considerando a relevância dos ensaios e resultados obtidos, este trabalho fornece bases para o desenvolvimento de formulações mais seguras, contendo finasterida, sendo possível idealizar medicamentos que podem atingir as expectativas legais e clínicas impostas sobre esses, especialmente do ponto de vista tecnológico
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/14283
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Ciências Farmacêuticas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.rightsopen access
dc.subjectFinasterida
dc.subjectAnálise térmica
dc.subjectControle de qualidade
dc.subjectEstudo de compatibilidade
dc.subjectFinasteride
dc.subjectThermal analysis
dc.subjectQuality control
dc.subjectCompatibility study
dc.subject.cnpqFarmácia
dc.titleAvaliação da estabilidade da Finasterida, estudos de compatibilidade fármaco-excipientes e controle de qualidade das formulações farmacêuticas sólidas do mercado
dc.typemasterThesis
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