Avaliação in vitro e in silico do potencial anti-paracoccidioides brasiliensis de chalconas sintéticas

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dc.contributor.advisor1Gonçalves, Rita de Cássia Ribeiro
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0001-9352-2454
dc.contributor.authorPereira, Giuliano da Conceição
dc.contributor.referee1Federico, Leonardo Bruno
dc.contributor.referee2Coitinho, Juliana Barbosa
dc.date.accessioned2024-12-31T00:14:18Z
dc.date.available2024-12-31T00:14:18Z
dc.date.issued2024-02-29
dc.description.abstractThe search for new therapeutic compounds is crucial to enhance the patient's clinical condition and provide treatments with minimal adverse effects. Chalcones, substances obtained from natural or synthetic sources and classified as flavonoids, share a common central structure and have garnered increasing interest due to their broad biological activity, including antitumor, antioxidant, anti-inflammatory, antiviral, antibacterial, and antifungal properties. The fungus species Paracoccidioides brasiliensis causes paracoccidioidomycosis (PCM), a systemic fungal infection with the potential to cause severe sequelae and even lead to death. Current therapeutic strategies for systemic fungal infections are time-consuming, costly, and associated with side effects. A database containing 21 chalcones was created and tested in silico for pharmacokinetic attributes, revealing high lipophilicity, gastrointestinal absorption, and permeabilization of the blood-brain barrier. The chalcones showed low Tanimoto similarity with drugs used for PCM. Prediction of chalcones' activities regarding relevant molecular targets in fungal metabolism, along with molecular docking, highlighted significant interactions, especially with fumarate reductase. In silico results were analyzed, and five compounds were selected for in vitro testing. The selected compounds exhibited moderate antifungal activity with MIC values ranging from 32 to >128 µg/mL, all surpassing the standard amphotericin B. In cytotoxicity assays, the five compounds exhibited reduced IC50 values, indicating high cytotoxicity with different values before and after metabolization. Despite promising characteristics, the study suggests that using chalcones as drugs against PCM requires additional studies with the aim to optimize the structure-activity relationship.
dc.description.resumoA busca por novos compostos terapêuticos é essencial para melhorar o estado clínico dos pacientes e oferecer tratamentos com mínimos efeitos adversos. As chalconas, que são substâncias derivadas de fontes naturais ou sintéticas e pertencem à classe dos flavonoides, têm despertado crescente interesse devido à sua ampla gama de atividades biológicas, incluindo propriedades antitumorais, antioxidantes, anti-inflamatórias, antivirais, antibacterianas e antifúngicas. A espécie de fungo Paracoccidioides brasiliensis é responsável por causar a doença paracoccidioidomicose (PCM), uma infecção fúngica sistêmica que pode causar sequelas graves e até mesmo levar à morte. As estratégias terapêuticas atuais para infecções fúngicas sistêmicas são demoradas, caras e associadas a graves efeitos colaterais. Um banco de dados contendo 21 chalconas que foram sintetizadas e doadas foi desenvolvido e testado in silico para avaliar seus atributos farmacocinéticos, revelando alta lipofilicidade, absorção gastrointestinal e capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica. Além disso, as chalconas demonstraram baixa similaridade de Tanimoto com as substâncias atualmente usadas para tratar PCM. A previsão das atividades das chalconas em relação aos alvos moleculares no metabolismo fúngico, juntamente com o docking molecular, revelou interações relevantes, especialmente com a enzima fumarato redutase. Os resultados in silico foram analisados e os cinco compostos de melhores resultados foram selecionados para os testes in vitro. Esses compostos demonstraram atividade antifúngica moderada, com Concentração Inibitória Mínima (CIM) variando entre 32 e >128 µg/mL. Nos ensaios de citotoxicidade, os cinco compostos mostraram valores reduzidos de IC50, indicando alta citotoxicidade com valores distintos pré e pós metabolização. Apesar das características promissoras, o estudo sugere que é necessário otimizar a relação estrutura-atividade das chalconas para que com estudos posteriores possa ser avaliada sua eficácia como fármaco contra a paracoccidioidomicose.
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/18261
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Ciências Farmacêuticas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.rightsembargoed access
dc.subjectParacoccidioidomicose
dc.subjectCitotoxicidade
dc.subjectFumarato redutase
dc.subject.cnpqFarmácia
dc.titleAvaliação in vitro e in silico do potencial anti-paracoccidioides brasiliensis de chalconas sintéticas
dc.typemasterThesis
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