Avaliação de novas vias de disfunção endotelial no modelo experimental de hipertensão essencial: ações benéficas da inibição da fosfodiesterase-5

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dc.contributor.advisor1Vasquez, Elisardo Corral
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0001-7712-7454
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/0588347232578369
dc.contributor.authorLeal, Marcos Andre Soares
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee1Bissoli, Nazare Souza
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0002-3456-2437
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/8865368585732583
dc.contributor.referee2Nogueira, Breno Valentim
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000000221990635
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/0011229320439147
dc.contributor.referee3Balarini, Camille de Moura
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/0891042053942023
dc.contributor.referee4Barauna, Valerio Garrone
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/0000000328320922
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/1583882564447423
dc.date.accessioned2024-05-30T00:49:28Z
dc.date.available2024-05-30T00:49:28Z
dc.date.issued2019-06-21
dc.description.abstractArterial hypertension is a condition associated with endothelial dysfunction of small and large vessels, accompanied by an imbalance in the production of reactive oxygen species (ROS), vasodilators and vasoconstrictors prostanoids and NO. The aim of this study was to investigate the effects of sildenafil, a selective phosphodiesterase-5 inhibitor that increase NO pathway, on endothelial function in aortas from Spontaneously Hypertensive Rats (SHR). EXPERIMENTAL APPROACH: SHR treated with sildenafil (40 mg/kg/day, p.o., 3 weeks) were compared to untreated SHR and Wistar control rats. Vascular reactivity was measured in isolated rat aortic rings. Circulating endothelial progenitor cells and superoxide anions were measured by flow cytometry. Plasmatic total antioxidant capacity, NO production and aorta lipid peroxidation were determined by spectrophotometry. Picrosirius staining and scanning electron microscopy was used for vascular morphology and structural analysis of the endothelial surface. KEY RESULTS: Sildenafil partially restored the vasodilator response to acetylcholine in SHR aorta and normalized the vasoconstrictor response to phenylephrine. Our experiments with a NO synthase blocker revealed an augmented participation of NO, decreased participation of oxidative stress, prostanoids Cox-1-derived in the vascular dilation and contration, respectively, in sildenafil-treated SHR and improvement in prostacyclin thromboxane balance. The improved vascular function in sildenafil treated SHR was unaffected by SC-560 and apocynin.The relaxant responses to sildenafil and 8-Br-cGMP were normalized in sildenafil-treated SHR. Sildenafil restored the prooxidant/antioxidant balance and the vascular morphology and endothelial architecture. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Sildenafil reverses endothelial dysfunction in SHR by improving vascular contraction and relaxation to phenylephrine and acetylcholine, respectively. The mains mechanism behinde sildenafil effects are reduction of the oxidative stress and cyclooxygenase-1 prostanoids, improvement in prostacyclin thromboxane balance, with an augmentation of NO bioavailability and improvement in the cGMP/PKG signaling. Also, sildenafil improves structural damage in the vascular and endothelium surface.
dc.description.resumoA hipertensão arterial é uma condição associada à disfunção endotelial de pequenos e grandes vasos, acompanhada por um desequilíbrio na produção de espécies reativas de oxigênio (EROs), prostanoides vasodilatadores e vasoconstrictores e NO. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do sildenafil, um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 que aumenta a via do NO, sobre a função endotelial em aortas de Ratos Espontaneamente Hipertensos (SHR). Abordagem experimental: SHR tratados com sildenafil (40 mg / kg / dia, v.o., 3 semanas) foram comparados com SHR e Wistar não tratados. A reatividade vascular foi analisada em anéis aórticos de ratos. Células progenitoras endoteliais circulantes e ânions superóxido foram mensurados por citometria de fluxo. A capacidade antioxidante total plasmática, a produção de NO e a peroxidação lipídica da aorta foram determinadas por espectrofotometria. A coloração de Picrosirius e a microscopia eletrônica de varredura foram utilizadas para a morfologia vascular e análise estrutural da superfície endotelial. RESULTADOS: Em SHR tratados com sildenafil houve melhoras ,parcialmente, da resposta vasodilatadora à acetilcolina na aorta de SHR e normalização da resposta vasoconstritora à fenilefrina. Nossos experimentos com um bloqueador de NO sintase revelaram uma participação aumentada de NO, diminuição da participação do estresse oxidativo, de prostanoides derivados de Cox-1 na dilatação e contração vascular, respectivamente, e melhora no equilíbrio entre tromboxana e prostaciclina. A função vascular melhorada em SHR tratados com sildenafil não foi afetada por SC-560 e apocinina. As respostas relaxantes ao sildenafil e 8-Br-cGMP foram normalizadas em SHR tratados com sildenafil. O sildenafil restaurou o equilíbrio pró oxidante / antioxidante, a morfologia vascular e arquitetura endotelial. Conclusão: O sildenafil reverte a disfunção endotelial em SHR, melhorando a contração vascular e relaxamento à fenilefrina e acetilcolina, respectivamente. O mecanismo principal dos efeitos do sildenafil consiste na redução do estresse oxidativo e dos prostanoides da ciclooxigenase-1, melhora no balanço entre tromboxano e prostaciclina, com aumento da biodisponibilidade do NO e melhora da sinalização do GMPc / PKG. Além disso, o sildenafil melhora os danos estruturais na superfície vascular e endotelial.
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Espírito Santo (FAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/14731
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Ciências Fisiológicas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas
dc.rightsopen access
dc.subjectHipertensão
dc.subjectRatos Espontaneamente Hipertensos (SHR)
dc.subjectSildenafil
dc.subjectÓxido nítrico
dc.subjectProstanóides
dc.subjectEstresse oxidativo
dc.subjectDisfunção endotelial
dc.subjectPDE5
dc.subjectGMPc
dc.subjectProteína quinase dependente de GMP (PKG)
dc.subjectHypertension
dc.subjectSpontaneously Hypertensive Rats (SHR
dc.subjectSildenafil
dc.subjectNitric oxide
dc.subjectOxidative stress
dc.subjectEndothelial dysfunction
dc.subjectGMP-dependent protein kinase (PKG)
dc.subjectcGMP
dc.subject.br-rjbnsubject.br-rjbn
dc.subject.cnpqFisiologia
dc.titleAvaliação de novas vias de disfunção endotelial no modelo experimental de hipertensão essencial: ações benéficas da inibição da fosfodiesterase-5
dc.title.alternativetitle.alternative
dc.typedoctoralThesis
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