Avaliação do potencial antifúngico e da citotoxicidade de derivados semissintéticos do eugenol

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dc.contributor.advisor1Kitagawa, Rodrigo Rezende
dc.contributor.authorDutra, Jessyca Aparecida Paes
dc.contributor.referee1Schuenck, Ricardo Pinto
dc.contributor.referee2Fronza, Marcio
dc.contributor.referee3Jamal, Claudia Masrouah
dc.date.accessioned2019-07-12T02:05:49Z
dc.date.available2019-07-11
dc.date.available2019-07-12T02:05:49Z
dc.date.issued2019-06-24
dc.description.abstractThe increase of resistant fungal infections directed the search for alternative strategies in order to identify new therapeutic approaches. Among these strategies is the molecular modification, which aims to obtain derivatives from synthetic or natural compounds. In the essential oil of clove is present eugenol, a phenolic with ample antifungal activity and structural patterns that favor the obtaining of analogues. In this context, the present study evaluated the antifungal and cytotoxic activity of eugenol analogues. The antifungal action was evaluated in vitro on Candida albicans and C. parapsilosis through minimal inhibitory (MIC) and minimal fungicide (CFM) concentration, and in silico on CYP51 by molecular docking. The evaluation of the morphological damage to the yeasts was performed through SEM. Basal and post-metabolic cytotoxicity were evaluated in vitro on cell lines by the MTT-tetrazolium test. In this study the derivatives 2 and 4, allyl chain present, presented greater antifungal action. However, derivatives 5 and 6 that undergo changes in the side chain showed activity similar to or less than eugenol. The evaluation of modes of interaction at the CYP51 site demonstrated that derivatives 2 and 4 have structural patterns essential for the interaction when compared to fluconazole. Both derivatives showed similar morphological changes to fluconazole, reinforcing the hypothesis of interaction with the active site of CYP51. These derivatives had baseline IC50 values of 34.57 and 14.60 μg/mL, respectively. Whereas 2 was less cytotoxic than amphotericin B, and more cytotoxic than fluconazole from 50μg/mL. Derivative 4 was more cytotoxic than both standards from 25μg/mL. However, after exposure to the S9 system, derivative 4 maintained cytotoxicity while 2 was more cytotoxic. Regarding the selectivity, derivative 2 showed higher SI for fungal cells when compared to 4 and eugenol. It was found that none of the analogs attended all desirable aspects. Some were more active while others presented reasonable cytotoxicity and varied profiles of selectivity and liver metabolism. In this way, it is concluded that derivatives 2 and 4 are attractive as prototypes for future antifungal drugs. However, directed changes should be based on the results obtained, in order to contribute to the expansion of the limited therapeutic arsenal with more active and less cytotoxic drugseng
dc.description.resumoO aumento de infecções fúngicas resistentes direcionou a busca de estratégias alternativas, a fim de identificar novas abordagens terapêuticas. Dentre essas estratégias está a modificação molecular, que visa obter derivados a partir de compostos sintéticos ou naturais. No óleo essencial de cravo-da-índia está presente o eugenol, um fenólico com ampla atividade antifúngica e padrões estruturais que favorecem a obtenção de derivados. Neste contexto, o presente estudo avaliou a ação antifúngica e a citotoxicidade de derivados do eugenol. A ação antifúngica foi avaliada in vitro sobre Candida albicans e C. parapsilosis através da concentração inibitória mínima (CIM) e fungicida mínima (CFM), e, in silico sobre a enzima CYP51 por docking molecular. A avaliação dos danos morfológicos às leveduras foi realizada através de MEV. A citotoxicidade basal e em sistema S9 de metabolização foram avaliadas in vitro sobre linhagens celulares pelo teste do MTT-tetrazólio. O índice de seletividade foi avaliado com base nos resultados das atividades antifúngica e citotóxica. Neste estudo os derivados 2 e 4, cadeia alílica presente, apresentaram maior ação antifúngica, entretanto, os derivados 5 e 6 que sofreram modificações na cadeia lateral apresentaram atividade similar ou inferior à do eugenol. A avaliação dos modos de interação no sítio da CYP51 demonstrou que os derivados 2 e 4 possuem padrões estruturais essenciais para a interação, quando comparados ao fluconazol. Ambos os derivados apresentaram alterações morfológicas semelhantes ao fluconazol, fortalecendo a hipótese de interação com o sítio ativo da CYP51. Esses derivados apresentaram em células basais valores de IC50 de 34,57 e 14,60 μg/mL, respectivamente, sendo que 2 foi menos citotóxico do que a anfotericina B, e, mais citotóxico do que o fluconazol a partir de 50 μg/mL. O derivado 4 foi mais citotóxico do que ambos os padrões a partir de 25 μg/mL, entretanto, após exposição ao sistema S9 o derivado 4 apresentou manutenção da citotoxicidade enquanto 2 foi mais citotóxico. Em relação à seletividade, o derivado 2 mostrou maior IS para célula fúngica quando comparado ao 4 e ao eugenol. Observou-se que nenhum dos derivados reuniu todos os aspectos desejáveis. Alguns foram mais ativos, enquanto outros apresentaram citotoxicidade razoável e perfis variados de seletividade e metabolização hepática. Dessa maneira, conclui-se que os derivados 2 e 4 são atraentes como protótipos para futuros fármacos antifúngicos. No entanto, modificações direcionadas devem ser baseadas nos resultados obtidos, a fim de contribuir para a ampliação do limitado arsenal terapêutico com fármacos mais ativos e menos citotóxicos.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/11338
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Ciências Farmacêuticas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.rightsopen access
dc.subjectAntifungal agentseng
dc.subjectSemisynthetic derivativeseng
dc.subjectHepatic fraction S9eng
dc.subjectAgentes antifúngicospor
dc.subjectCandida spppor
dc.subjectEugenolpor
dc.subjectDerivados semissintéticospor
dc.subjectDocking molecularpor
dc.subjectCYP51por
dc.subjectFração hepática S9por
dc.subject.br-rjbnFarmacologia
dc.subject.br-rjbnQuímica farmacêutica
dc.subject.br-rjbnFungos patogênicos
dc.subject.br-rjbnCandidíase
dc.subject.cnpqFarmácia
dc.subject.udc615.1
dc.titleAvaliação do potencial antifúngico e da citotoxicidade de derivados semissintéticos do eugenol
dc.typemasterThesis
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