Efeito tipo-anticompulsivo agudo da Ketamina : envolvimento do córtex orbitofrontal e dos receptores AMPA

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dc.contributor.advisor1Harres, Vanessa Beijamini
dc.contributor.authorTosta, Cristina Luz
dc.contributor.referee1Moreira, Fabrício de Araújo
dc.contributor.referee2Bortoli, Valquíria Camin de
dc.date.accessioned2018-12-20T13:27:29Z
dc.date.available2018-12-20
dc.date.available2018-12-20T13:27:29Z
dc.date.issued2018-08-24
dc.description.abstractPrevious clinical and pre-clinical studies suggest the involvement of orbitofrontal cortex (OFC) and glutamatergic neurotransmission in obsessive-compulsive disorder (OCD). Ketamine, a non-competitive NMDA glutamatergic receptor antagonist, has shown a rapid and long lasting antidepressant effect. The antidepressant effect of ketamine seems to be mediated not only by directly blockade of NMDA receptors, but also by activation of AMPA glutamatergic receptors, increase in extracellular serotonin (5-HT) levels linked to activation of 5-HT1A receptors, and reduction of nitric oxide (NO) synthesis associated to inhibition of nitric oxide synthase (NOS). Ketamine also seems to have rapid anti-obsessive and anti-compulsive effects in clinical and pre-clinical studies. However, there are not studies published so far investigating the mechanisms responsible for this effect of ketamine. Thus, we assessed whether the anticompulsive-like effect of S-ketamine in mice exposed to the marble-burying test (MBT) involves the OFC and depends on activation of AMPA receptors, facilitation of serotonergic neurotransmission and inhibition of nitrergic pathway. Results showed that systemic (10 mg/kg) and intra-OFC (10 nmol/0.1 μl/side) administration of Sketamine reduces marble burying behavior without affecting spontaneous locomotor activity, suggesting an acute anti-compulsive-like effect. In addition, pre-treatment with NBQX (3 mg/kg; AMPA receptor antagonist) blocked the anti-compulsive-like effect of S-ketamine. However, pre-treatment with p-CPA (150 mg/kg/day; 5-HT synthesis inhibitor), WAY100635 (3 mg/kg; 5-HT1A receptor antagonist), or L-arginine (500 mg/kg; nitric oxide precursor) did not counteract S-ketamine effect in the MBT. Moreover, associating sub-effective doses of L-NAME (10 mg/kg; NOS inhibitor) and S-ketamine (3 mg/kg), which did not induce any per se effect, promoted an anticompulsive-like effect. In conclusion, the anti-compulsive-like effect of S-ketamine appears to be a result of its action on OFC, depends on activation of AMPA receptors and also seems to involve the nitrergic pathwayeng
dc.description.resumoEstudos prévios clínicos e pré-clínicos sugerem o envolvimento do córtex orbitofrontal (COF) e da neurotransmissão glutamatérgica no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC). A ketamina, um antagonista não competitivo dos receptores glutamatérgicos NMDA, demonstrou um efeito antidepressivo rápido e persistente. O efeito antidepressivo da ketamina parece ser mediado não apenas pelo bloqueio direto dos receptores NMDA, mas também pela ativação de receptores glutamatérgicos AMPA, aumento dos níveis extracelulares de serotonina (5-HT) ligado à ativação dos receptores 5-HT1A e redução da síntese de óxido nítrico (NO) associada à inibição da enzima óxido nítrico sintase (NOS). A ketamina também parece ter rápidos efeitos antiobsessivo e anticompulsivo em estudos pré-clínicos e clínicos. No entanto, não há estudos publicados até o momento que investiguem os mecanismos responsáveis por esse efeito da ketamina. Portanto, avaliamos se o efeito tipo-anticompulsivo da S-ketamina em camundongos expostos ao teste de enterrar esferas (TEE) envolve o COF e depende da ativação dos receptores AMPA, facilitação da neurotransmissão serotoninérgica e inibição da via nitrérgica. Os resultados mostraram que a administração sistêmica (10 mg/kg) e intra-COF (10 nmol/0,1 μl/lado) de S-ketamina reduziu o comportamento de enterrar esferas sem afetar a atividade locomotora espontânea em camundongos, sugerindo um efeito agudo tipo-anticompulsivo. Além disso, o pré-tratamento com NBQX (3 mg/kg; antagonista do receptor AMPA) bloqueou o efeito tipo-anticompulsivo da S-ketamina. No entanto, o pré-tratamento com p-CPA (150 mg/kg/dia; inibidor da síntese de 5-HT), WAY100635 (3 mg/kg; antagonista do receptor 5-HT1A) ou L-arginina (500 mg/kg; precursor do NO) não bloqueou o efeito da S-ketamina no TEE. Além disso, a associação de doses subefetivas de L-NAME (10 mg/kg; inibidor da NOS) e S-ketamina (3 mg/kg), que não induziram nenhum efeito quando administradas isoladamente, promoveu um efeito tipo-anticompulsivo. Em conclusão, o efeito tipo-anticompulsivo da S-ketamina parece ser o resultado de sua ação no COF, depende da ativação dos receptores AMPA e também parece envolver a via nitrérgica.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/10595
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Ciências Farmacêuticas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
dc.rightsopen access
dc.subjectObsessive-compulsive disordereng
dc.subjectKetamineeng
dc.subjectOrbitofrontal cortexeng
dc.subjectAMPA receptoreng
dc.subjectNitric oxideeng
dc.subjectMarble burying testeng
dc.subjectKetaminapor
dc.subjectCórtex orbitofrontalpor
dc.subjectReceptor AMPApor
dc.subjectÓxido nítricopor
dc.subjectTeste de enterrar esferaspor
dc.subjectReceptores de AMPApor
dc.subjectCórtex pré-frontalpor
dc.subject.br-rjbnTranstorno obsessivo-compulsivo
dc.subject.br-rjbnInibidores químicos
dc.subject.br-rjbnSerotonina
dc.subject.cnpqFarmácia
dc.subject.udc615.1
dc.titleEfeito tipo-anticompulsivo agudo da Ketamina : envolvimento do córtex orbitofrontal e dos receptores AMPA
dc.typemasterThesis
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