Estudos por QSAR, docagem e dinâmica molecular de derivados de quinazolina tendo como alvo a proteína beta tubulina para o controle da fusariose

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dc.contributor.advisor-co1Co-orientador1
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.advisor-co2Co-orientador2
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dc.contributor.advisor-co3Co-orientador3
dc.contributor.advisor-co3IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.advisor-co3Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.advisor1Orientador1
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.advisor2Orientador2
dc.contributor.advisor2IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.advisor2Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.authorGasques, Larissa de Souza
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee11º membro da banca
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee22º membro da banca
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee33º membro da banca
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee44º membro da banca
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee55º membro da banca
dc.contributor.referee5IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee5Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee66º membro da banca
dc.contributor.referee6IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee6Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee77º membro da banca
dc.contributor.referee7IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee7Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.date.accessioned2024-10-12T00:00:47Z
dc.date.available2024-10-12T00:00:47Z
dc.date.issued2024-02-16
dc.description.abstractGibberellosis or ear fusariosis is a disease caused by phytopathogenic fungi such as Fusarium graminearum. Significant losses in agriculture and impacts on the global economy are evidenced by the disease, which is minimized by the use of commercial fungicides. In this scenario, it is important to create new fungicides that are more efficient and, preferably, less harmful to the environment. This work describes computational studies applied to a set of quinazoline-derived molecules that were synthesized and previously evaluated for their fungicidal activity against F. graminearum in the literature. The selected compounds served as prototypes for the construction of the 2D and 3D QSAR models (CoMFA and CoMSIA), where satisfactory results were obtained during validation. Topological descriptors (JGI1 and VE3_D) were able to predict the QSAR-2D model with q² = 0.743, r² = 0.797 and r²test = 0.764. In CoMFA, q² = 0.834, r² = 0.958, and r²test = 0.834 were obtained with the set of molecules loaded by the RESP HF 6-311G method. The best model in CoMSIA, on the other hand, was derived from atomic partial charges using the Gasteiger-Marsili empirical method, obtaining a q² = 0.956, r² = 0.987 and r²test = 0.858 using the electrostatic and hydrophobic descriptors. The QSAR models were used to predict the biological activity of triazole compounds from the library belonging to our research group. The derivatives that stood out at this stage were sent for molecular docking analysis, which revealed the intermolecular interactions at the compounds' binding sites and compared them with the fungicide carbendazim. This study revealed that compound T15 was favorable to toxicity tests by ProTox II, as well as by the QEPest program. Then, a 200 ns molecular dynamics simulation was carried out to evaluate the behavior and stability of compound T15 and to compare it with carbendazim. The analyses suggest that the triazole (a thymol derivative) was stable during the simulation, performing more intermolecular interactions at the β-tubulin active site than the commercial fungicide. MM/GBSA results predict that its binding free energy was -44 kcal/mol, while carbendazim -18 kcal/mol. The results reveal that T15 proved to have an ability to inhibit fusarium, since its interaction with the protein is stronger. Therefore, it can be concluded that the models built in this work were able to predict and identify a promising compound with optimal predicted biological activity
dc.description.resumoA giberela ou fusariose da espiga é uma doença causada por fungos fitopatogênicos como o Fusarium graminearum. Prejuízos significativos na agricultura e impactos na economia global são evidenciados pela doença, que é minimizada pelo uso de fungicidas comerciais. Nesse cenário, é importante criar novos fungicidas mais eficientes e, de preferência, menos nocivos ao meio ambiente. Este trabalho descreve estudos computacionais aplicados em um conjunto de moléculas derivadas de quinazolina que foram sintetizadas e avaliadas previamente quanto a sua atividade fungicida contra o F. graminearum, pela literatura. Os compostos selecionados serviram como protótipo na construção dos modelos de QSAR-2D e 3D (CoMFA e CoMSIA), os quais obtiveram resultados satisfatórios durante a validação. Descritores topológicos (JGI1 e VE3_D) foram capazes de predizer o modelo de QSAR-2D com q² = 0,743, r² = 0,797 e r²teste = 0,764. No CoMFA, obteve-se um q² = 0,834, r² = 0,958, e r²teste = 0,834 com o conjunto de moléculas carregadas pelo método RESP HF 6-311G. Já o melhor modelo em CoMSIA foi derivado de cargas parciais atômicas pelo método empírico de Gasteiger-Marsili, obtendo por meio dos descritores eletrostático e hidrofóbico um q² = 0,956, r² = 0,987 e r²teste = 0,858. Os modelos de QSAR foram utilizados para predizer a atividade biológica de compostos triazólicos da biblioteca pertencente ao nosso grupo de pesquisa. Os derivados que se destacaram nesta etapa foram encaminhados para as análises de docking molecular, em que foi revelado as interações intermoleculares no sítio de ligação dos compostos e comparados com o fungicida carbendazim. Este estudo revelou que o composto T15 foi favorável aos testes de toxicidade pelo ProTox II, bem como pelo programa QEPest. A seguir, uma simulação de dinâmica molecular de 200 ns foi realizada para avaliar o comportamento e estabilidade do composto T15 e compará-lo com o carbendazim. As análises sugerem que o triazol (um derivado de timol) ficou estável durante a simulação, realizando mais interações intermoleculares no sítio ativo da β-tubulina do que o fungicida comercial. Resultados de MM/GBSA predizem que sua energia livre de ligação foi de -44 kcal/mol, enquanto o carbendazim -18 kcal/mol. Os resultados revelam que o T15 demonstrou ter uma capacidade para inibir a fusariose, uma vez que a interação com a proteína é mais forte. Portanto, conclui-se que os modelos construídos neste trabalho conseguiram predizer e identificar um composto promissor com ótima atividade biológica predita
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/17940
dc.languagepor
dc.language.isopt
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseMestrado em Agroquímica
dc.publisher.departmentCentro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Agroquímica
dc.rightsopen access
dc.subjectQSAR
dc.subject.cnpqAgronomia
dc.titleEstudos por QSAR, docagem e dinâmica molecular de derivados de quinazolina tendo como alvo a proteína beta tubulina para o controle da fusariose
dc.typemasterThesis
foaf.mboxemail@ufes.br
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