Efeito de derivados de 1,10-fenantrolina sobre cepas de Acinetobacter baumannii produtoras de carbapenemases

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dc.contributor.advisor1Nunes, Ana Paula Ferreira
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7851528667690358
dc.contributor.authorMendes, Roberta Ferreira Ventura
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0002-2075-1579
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/5751109105279693
dc.contributor.referee1Pereira, Fausto Edmundo Lima
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/4065537941002091
dc.contributor.referee2Spano, Liliana Cruz
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000000262056988
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/7451382455806895
dc.contributor.referee3Silva, Rodrigo Cayo da
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/0000-0002-0709-6282
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/5699739668358897
dc.contributor.referee4Resende, Juliana Alves
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/0000000254763754
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/8223821041049149
dc.date.accessioned2024-05-30T00:49:09Z
dc.date.available2024-05-30T00:49:09Z
dc.date.issued2019-10-31
dc.description.abstractTherapeutic options are becoming limited for patients infected with Acinetobacter baumannii due to increased resistance to commonly used antimicrobial agents, such as carbapenems. The development of new antimicrobials became a priority. In this sense, the present study aimed to evaluate the effects of 1,10-phenanthroline and its derivatives, fendione, Cu-fendione and Ag-fendione, alone and combined with carbapenems in different strains of A. Baumannii producing carbapenemases. For this purpose were investigated: (i) the minimum inhibitory concentration (MIC) and minimum bactericidal concentration (CBM) of the compounds, meropenem (MPM) and imipenem (IMP); (ii) the effect of combining the compounds with MPM and IMP by checkerboard and time-kill curve; (iii) the effect of combinations in a Galleria mellonella model and (iv) the effect of Ag-fendione in a mouse model. The results obtained by determining MIC and CBM demonstrated excellent antimicrobial activity by the four compounds against all strains (n=26). The mean MIC values of 1.10 phenanthroline, fendione, Cu-fendione and Ag-fendione were 12.98, 1.98, 1.56 and 1.56 μg / ml, respectively. Through the checkerboard, synergistic and additive action was verified in the combinations of compounds with IMP and additivity when combined with MPM. The time-kill curve method showed that combinations containing ½ x MIC of Ag-fendione or Cu-fendione produced an additive effect for 6 hours. It was observed that the combination of MPM with Ag-fendione was able to eradicate bacterial cells. Ag-fendione and Cu-fendione showed bactericidal effect in 6 hours, but it was not dose-dependent. The combination of the compound Ag-fendione with MPM showed statistically significant superiority in relation to the agents alone in a model of G. mellonella. The compound Ag-fendione was able to reduce the infection caused by A. baumannii in a model of infection in mice at a concentration of 75 µg / kg. Treatment with ½ × CMI of 1.10-phenanthroline and its derivatives inhibited approximately 68% of the biomass and 60% of the cell viability of A. baumannii in biofilm. Thus, the results obtained demonstrate the potential of 1,10 phenanthroline, fendione, Cu-fendione and Ag-fendione as drug candidates alone or combined with carbapenemic antimicrobials for A. baumannii.
dc.description.resumoAs opções terapêuticas estão ficando limitadas para pacientes infectados com Acinetobacter baumannii devido ao aumento da resistência a agentes antimicrobianos comumente usados, como por exemplo, os carbapenêmicos. O desenvolvimento de novos antimicrobianos passou a ser prioritário. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos do 1,10-fenantrolina e seus derivados, fendiona, Cu- fendiona e Ag-fendiona, sozinhos e combinados a carbapenêmicos em diferentes amostras de A. Baumannii produtoras de carbapenemases. Para tal foram investigados: (i) a concentração inibitória mínima (CIM) e concentração bactericida mínima (CBM) dos compostos, meropenem (MPM) e imipenem (IMP); (ii) o efeito da combinação dos compostos com MPM e IMP por checkerboard e curva tempo-morte; (iii) o efeito de combinações em modelo de Galleria mellonella e (iv) o efeito do Ag-fendiona em modelo de camundongos. Os resultados obtidos pela determinação da CIM e da CBM demonstraram excelente atividade antimicrobiana pelos quatro compostos contra todas as amostras (n=26). Os valores médios da CIM de 1,10-fenantrolina, fendiona, Cu-fendiona e Ag fendiona foram 12,98, 1,98, 1,56 e 1,56 μg/ml, respectivamente. Por meio do checkerboard foi verificada ação sinérgica e de aditividade nas combinações dos compostos com IMP e aditividade quando combinado com MPM. Pelo método de curva tempo-morte foi demonstrado que as combinações contendo ½ x CIM de Ag fendiona ou Cu- fendiona produziram efeito aditivo por 6 horas. Observou-se que a combinação de MPM com Ag-fendiona foi capaz de erradicar as células bacterianas. Ag-fendiona e Cu-fendiona apresentaram efeito bactericida em 6 horas, porém não foi de maneira dose-dependente. A combinação do composto Ag-fendiona com MPM mostrou superioridade estaticamente significativa em relação aos agentes sozinhos em modelo de G. mellonella. O composto Ag-fendiona foi capaz de reduzir a infecção provocada por A. baumannii em um modelo de infecção em camundongos na concentração de 75 µg/kg. O tratamento com ½×CMI de 1,10-fenantrolina e seus derivados inibiu aproximadamente 68% da biomassa e 60% da viabilidade celular de A. baumannii em biofilme. Assim, os resultados obtidos demonstram o potencial de 1,10-fenantrolina, fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona como candidatos a fármacos sozinhos ou combinados a antimicrobianos carbapenêmicos para A. baumannii.
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/14421
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Doenças Infecciosas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas
dc.rightsopen access
dc.subjectAcinetobacter baumannii
dc.subjectResistência a fármacos
dc.subject1,10-fenantrolina
dc.subjectDrug-resistance
dc.subject1,10-phenanthroline
dc.subjectFendione
dc.subjectCu-fendione
dc.subjectAg-fendione
dc.subjectDrug-synergism
dc.subjectGalleria mellonella
dc.subjectMouse
dc.subject.br-rjbnsubject.br-rjbn
dc.subject.cnpqDoenças Infecciosas e Parasitárias
dc.titleEfeito de derivados de 1,10-fenantrolina sobre cepas de Acinetobacter baumannii produtoras de carbapenemases
dc.title.alternativetitle.alternative
dc.typedoctoralThesis
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