Caracterização da atividade antimicrobiana dos complexos metálicos Cu-fendiona e Ag-fendiona em cepas clínicas de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmicos e com diferentes perfis de virulência

Página do item simplificado
dc.contributor.advisor-co1Santos, André Luís Souza dos
dc.contributor.advisor-co1IDhttps://orcid.org/0000-0003-0821-8592
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/1705068704334079
dc.contributor.advisor1Nunes, Ana Paula Ferreira
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000-0001-7919-2938
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7851528667690358
dc.contributor.authorPeregrino, Ingrid Vianez
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000-0001-8716-796X
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/7607579386275396
dc.contributor.referee1Galdino, Anna Clara Milesi
dc.contributor.referee1IDhttps://orcid.org/0000-0003-1601-8478
dc.contributor.referee1Lattes http://lattes.cnpq.br/7652165054195655
dc.contributor.referee2Sá, Marta Helena Branquinha de
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000-0002-9752-8148
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/
dc.contributor.referee3Palaci, Moisés
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/0000-0003-2013-6071
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/2158584413298259
dc.contributor.referee4Silva, Quézia Moura da
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/0000-0002-3758-4148
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/1778832016290387
dc.date.accessioned2025-06-18T16:45:33Z
dc.date.available2025-06-18T16:45:33Z
dc.date.issued2024-11-07
dc.description.abstractContinuous efforts are essential for developing new anti-infective agents in response to the increasing threat of antimicrobial resistance. Exploring the pharmacodynamic (PD) properties and activity profiles of antimicrobial candidates enables rational optimization of these compounds' development, maximizing their therapeutic potential. Our research group has been investigating the therapeutic potential of metal-based complexes derived from 1,10-phenanthroline-5,6-dione (phendione) against critical pathogens. Previous studies have demonstrated the efficacy of Ag-phendione and Cu phendione against carbapenem-resistant (CRAb) and multidrug-resistant Acinetobacter baumannii strains, both in planktonic cells and biofilms. In this study, we characterized the antimicrobial activity of Cu-phendione and Ag-phendione and determined their PD parameters against six clinical CRAb strains and the ATCC 19606. We also investigated the antivirulence potential of these compounds by identifying virulence attributes and pathogenic mechanisms in 26 clinical CRAb strains. Exposure response assays revealed strong bactericidal effects at low concentrations, with predominantly time-dependent activity and peak efficacy between 6 and 12 hours. Fractionated dosing strategies showed sustained antimicrobial efficacy, with two 0.5×MIC doses administered 6 hours apart resulting in complete eradication of all strains within 24 hours. Substantial inoculum variations did not significantly alter MIC values, confirming consistent bactericidal activity across different bacterial densities. At 3.12 µg/mL, both compounds were able to eradicate over 97% of the tested inocula. Additionally, both exhibited short post-antibiotic effects (PAE), with Ag-phendione displaying slower growth recovery than Cu-phendione, with average PAE durations of 1.857 h and 0.714 h, respectively. The modified disk-diffusion (“TDtest”) showed no evidence of tolerance or heteroresistance. The investigation of virulence-associated features revealed notable heterogeneity among the studied strains, with variations in levels of mucoviscosity, motility, biofilm formation, and autoaggregation capacity. The analysis of cell surface properties indicated a negative correlation between mucoidy and hydrophobicity levels, while all isolates exhibited an electronegative surface charge. However, no direct correlation was observed between these surface characteristics and biofilm formation capacity. In the Galleria mellonella infection model, larval mortality rates suggested diversity in pathogenic strategies among strains, though no direct correlation was found between specific virulence attributes and overall pathogenicity. While previous studies have demonstrated the antibiofilm activity of these compounds, in the present study, the high heterogeneity of the sample group prevented the evaluation of the complexes' impact on specific virulence attributes. Thus, our conclusions focus on the broad therapeutic potential of Cu phendione and Ag-phendione as promising alternatives for treating CRAb infections, highlighting their antimicrobial properties and favorable PD profiles across diverse resistance and virulence patterns in A. baumannii
dc.description.resumoEsforços contínuos são necessários para o desenvolvimento de novos agentes anti infecciosos frente à crescente resistência a antimicrobianos. Explorar as propriedades farmacodinâmicas (PD) e o perfil de atividade de candidatos a antimicrobianos leva à otimização racional do seu desenvolvimento, alcançando o máximo potencial terapêutico e acelerando o processo de desenvolvimento. Nosso grupo de pesquisa tem investigado o potencial terapêutico de complexos metálicos derivados da 1,10 fenantrolina-5,6-diona (fendiona) para o controle de patógenos críticos. Foi previamente demonstrada a eficácia da Ag-fendiona e Cu-fendiona contra cepas de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmicos (CRAb) e com perfil multirresistente, tanto contra células planctônicas quanto em biofilmes. Neste estudo, caracterizamos a atividade antimicrobiana de Cu-fendiona e Ag-fendiona, determinando parâmetros PD, contra seis cepas clínicas de CRAb e a ATCC 19606. Também investigamos o potencial antivirulência desses compostos, identificando atributos e mecanismos de virulência em 26 cepas clínicas de CRAb. Ensaios de exposição-resposta revelaram fortes efeitos bactericidas em baixas concentrações, com ação predominantemente tempo-dependente, com pico de atividade entre 6-12 h. Estratégias de dosagem fracionada demonstraram eficácia antimicrobiana sustentada, com duas doses de 0,5× CIM administradas em um intervalo de 6 horas resultando em efeitos bactericidas potentes, com erradicação de todas as cepas em 24 horas. Variações na substanciais na concentração do inóculo não influenciaram proporcionalmente os valores de CIM, confirmando a consistência da atividade bactericida em diferentes densidades bacterianas. Ambos os compostos, em uma concentração de 3,12 µg/mL, erradicaram mais de 97% dos inóculos testados. Além disso, foi evidenciada a presença de efeitos pós-antibióticos (EPA) de curta duração, com a Ag-fendiona exibindo uma recuperação do crescimento mais lenta em comparação à Cu-fendiona, resultando em durações médias de EPA de 1,857 h e 0,714 h, respectivamente. O “TDtest” não revelou evidências de tolerância ou heterorresistência. A investigação dos atributos de virulência revelou uma notável heterogeneidade entre as cepas estudadas, com variações nos níveis de mucosidade, motilidade, formação de biofilme e capacidade de autoagregação. A análise das propriedades de superfície celular indicou uma correlação negativa entre os níveis de mucosidade e a hidrofobicidade, enquanto todos os isolados apresentaram carga superficial eletronegativa. No entanto, não houve uma correlação direta entre essas características de superfície e a capacidade de formação de biofilme. No modelo de infecção por Galleria mellonella, foram observadas variações nas taxas de mortalidade das larvas, sugerindo uma diversidade nas estratégias patogênicas entre as cepas, porém sem uma correlação direta entre atributos de virulência e patogenicidade global. Embora estudos prévios tenham demonstrado a atividade antibiofilme desses compostos, no presente estudo, não foi possível avaliar seu impacto sobre atributos de virulência específicos devido à elevada heterogeneidade observada no grupo amostral. Assim, nossas conclusões focam no amplo potencial terapêutico de Cu-fendiona e Ag-fendiona como alternativas promissoras para o tratamento de infecções por CRAb, destacando suas propriedades antimicrobianas e perfil PD favorável frente a distintos perfis de resistência e virulência em A. baumannii 
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa e Inovação do Espírito Santo (FAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/19779
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Doenças Infecciosas
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Doenças Infecciosas
dc.rightsopen access
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/
dc.subjectComplexos metálicos
dc.subjectCompostos derivados da fendiona
dc.subjectPropriedades farmacodinâmicas
dc.subjectA. baumannii resistente a carbapenêmicos
dc.subjectVirulência bacteriana
dc.subjectA. baumannii biofilme
dc.subjectMetal complexes
dc.subjectPhendione-compounds
dc.subjectPharmacodynamics
dc.subjectCarbapenem-resistant A. baumannii
dc.subjectBacterial virulence
dc.subjectA. baumannii biofilm
dc.subject.cnpqDoenças Infecciosas e Parasitárias
dc.titleCaracterização da atividade antimicrobiana dos complexos metálicos Cu-fendiona e Ag-fendiona em cepas clínicas de Acinetobacter baumannii resistentes a carbapenêmicos e com diferentes perfis de virulência
dc.typedoctoralThesis
foaf.mboxemail@ufes.br
Arquivos
Pacote Original
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Imagem de Miniatura
Nome:
Ingrid Vianez Peregrino-2025-dissertacao.pdf
Tamanho:
17.01 MB
Formato:
Adobe Portable Document Format
Descrição:
Baixar
Licença do Pacote
Agora exibindo 1 - 1 de 1
Imagem de Miniatura
Nome:
license.txt
Tamanho:
1.71 KB
Formato:
Item-specific license agreed upon to submission
Descrição:
Baixar
Coleções
Doutorado em Doenças Infecciosas