ATORVASTATINA AUMENTA A EFICÁCIA DA CISPLATINA EM CÉLULAS DE CÂNCER DE MAMA ATRAVÉS DA MODULAÇÃO DO METABOLISMO LIPÍDICO

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dc.contributor.advisor1Rangel, Leticia Batista Azevedo
dc.contributor.advisor1IDhttps://orcid.org/0000000261504064
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6706127386696883
dc.contributor.authorSantos, Diandra Zipinotti dos
dc.contributor.authorIDhttps://orcid.org/0000000204565303
dc.contributor.authorLatteshttp://lattes.cnpq.br/1926925060779955
dc.contributor.referee1Monteiro, Robson de Queiroz
dc.contributor.referee1IDhttp://orcid.org/0000-0002-5260-2332
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/0848413770343284
dc.contributor.referee2Guimarães, Marco Cesar Cunegundes
dc.contributor.referee2IDhttps://orcid.org/0000000321460180
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/0261991057482057
dc.contributor.referee3Stringari, Lorenzzo Lyrio
dc.contributor.referee3IDhttps://orcid.org/0000-0002-8710-3648
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/8291250597662563
dc.contributor.referee4Nimrichter, Leonardo
dc.contributor.referee4IDhttps://orcid.org/0000-0001-9281-6856
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/1080378998643497
dc.date.accessioned2024-05-30T00:50:09Z
dc.date.available2024-05-30T00:50:09Z
dc.date.issued2021-11-12
dc.description.abstractAcquired treatment resistance is a major problem in breast cancer (BC) management, especially aggressive subtypes such as triple-negative-BC (TNBC). Understanding tumor biology and designing new treatments is critical to improving therapeutic efficacy and prognosis. In some cancers, alterations in lipid metabolism, including the accumulation of cholesterol and cholesteryl esters (CE), contribute to tumor progression and development of drug resistance. The present study aimed identify the role of cholesterol metabolism in BC response to cisplatin (CDDP) treatment in the acute setting and in acquired resistance, and if atorvastatin (ATV) can modulate platinum sensitivity. In vitro studies in MCF-7 (Luminal A), MDA-MB-231 (TNBC) and in a developed CDDP-resistant MDA-MB-231 cells (MDACR) were performed using a variety of biochemical and radiometric techniques. Cell viability and cell proliferation were measured through MTT assay and Incucyte, respectively. We demonstrated that CDDP alters cholesterol metabolism in luminal A (MCF -7) and TNBC (MDA-MB-231) cell models and that CDDP in combination with low concentrations of ATV reduces cell proliferation and cell viability more than CDDP alone, especially in MDA-MB-231 cells. MDA-MB-231 cells display elevated levels of CE, LDLR and ACAT1 levels compared to MCF-7 cells, whereas MCF-7 cells had greater HMGCR protein levels compared to MDA-MB-231 cells. The combination of CDDP and ATV dramatically altered cell cholesterol metabolism more in MDA-MB-231 cells than in MCF -7 cells. These results suggest that the increased susceptibility of MDA-MB-231 cells to co-administration of CDDP and ATV compared to MCF -7 cells is related to an increased dependence on CE availability. ATV restored CDDP sensitivity in CDDP-resistant cells, MDACR, which exhibit upregulation of ACAT-1 compared to their parental cells MDA-MB-231. Overall, our data suggest that association of ATV with conventional antineoplastic drugs appears to be beneficial, especially when associated with CDDP for the MDA-MB-231 lineage. Moreover, our data from cell culture-based studies supports upregulation of cholesterol homeostasis as an adaptive response that contributes to aggressiveness and chemotherapy resistance. This adaptive behavior of breast cancer cells and targeting of cholesterol metabolism warrants further preclinical and clinical investigation as a novel strategy to overcome CDDP resistance.
dc.description.resumoA resistência adquirida ao tratamento é um grande problema no manejo do câncer de mama (CAM), principalmente do subtipo triplo-negativo (TNBC). Assim, se faz necessária a identificação dos mecanismos de sobrevivência adaptativos nas células tumorais, de modo a melhorar a eficácia terapêutica no CAM. Diferentemente das células normais, as células cancerosas apresentam alteração do metabolismo, como facilidade na incorporação de nutrientes, de modo a sustentar a tumorigênese e progressão tumoral. Em geral, essas alterações foram identificadas no metabolismo de glicose e de aminoácidos, sendo o metabolismo do colesterol e suas vias metabólicas ainda pouco exploradas no CAM. Deste modo, este estudo teve como objetivo investigar se o metabolismo do colesterol está relacionado à resistência à cisplatina (CDDP), e verificar se o uso da atorvastatina (ATV) modula a eficácia de CDDP e o fenótipo resistente desenvolvido pelas células tumorais. Por meio de técnicas bioquímicas e radiométricas, além de ensaio de MTT e Incucyte, verificamos que a CDDP modula o metabolismo do colesterol em modelos de CAM luminal A (MCF-7) e TNBC (MDA-MB-231), e que CDDP combinada com baixas concentrações de ATV reduziu a proliferação e a viabilidade celular em maior extensão do que CDDP em monoterapia, principalmente em células MDA-MB-231, com uma redução do IC50 de CDDP em 166 vezes (p<0,0001) em 72h de tratamento. Verificamos que MDA-MB231 tem expressão aumentada do receptor de LDL (LDLR) e acil-CoA:colesterol aciltransferase-1 (ACAT-1), enquanto MCF-7 apresenta maior expressão de 3-hidroxi3-metil-glutaril-coenzima A redutase (HMGCR), e que essa diferença pode estar relacionada ao padrão de resposta ao fármaco. O tratamento combinado de CDDP com ATV reduz a esterificação do colesterol em MDA-MB-231, concomitantemente com a redução da expressão de ACAT-1, LDLR e HMGCR. Verificamos que a regulação positiva de ACAT-1 (p<0,05) parece ser um mecanismo potencial de resistência á CDDP nas células resistentes (MDACR), e que ATV sensibilizou a linhagem resistente à CDDP. Em conjunto, nossos dados sugerem que a associação de ATV com CDDP parece ser benéfica, especialmente para o TNBC. Adicionalmente, nossos dados suportam a hipótese de que a expressão elevada de ACAT-1 pode impulsionar a agressividade e resistência à quimioterapia em tumores de mama triplonegativos, e ACAT-1 é um possível alvo para associação de ATV e CDDP, aumentando a citotoxicidade e quimiossensibilidade ao medicamento convencional.
dc.description.sponsorshipFundação Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
dc.description.sponsorshipFundação de Amparo à Pesquisa do Espírito Santo (FAPES)
dc.formatText
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufes.br/handle/10/15218
dc.languagepor
dc.publisherUniversidade Federal do Espírito Santo
dc.publisher.countryBR
dc.publisher.courseDoutorado em Biotecnologia
dc.publisher.departmentCentro de Ciências da Saúde
dc.publisher.initialsUFES
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia Rede Nordeste de Biotecnologia (Renorbio)
dc.rightsopen access
dc.subjectAtorvastatina
dc.subjectcisplatina
dc.subjectcâncer de mama
dc.subject.br-rjbnsubject.br-rjbn
dc.subject.cnpqBiotecnologia
dc.titleATORVASTATINA AUMENTA A EFICÁCIA DA CISPLATINA EM CÉLULAS DE CÂNCER DE MAMA ATRAVÉS DA MODULAÇÃO DO METABOLISMO LIPÍDICO
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dc.typedoctoralThesis
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